江南大学王立等发现microRNA促进骨骼肌自噬并抑制细胞凋亡

肌肉萎缩和虚弱可以在生理或病理条件下观察到，这部分是由于自噬(“自食”)和细胞凋亡(“自我杀伤”)之间的不平衡所致。在细胞死亡的代谢调控中，microRNAs是如何协调自噬和凋亡的，这在很大程度上尚不清楚。该研究认为miR-378是代谢检查点的重要组成部分，它将代谢信息整合到适应性反应中，通过直接靶向磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1和Caspase 9来增强心肌细胞的自噬能力，抑制细胞凋亡，从而降低肌细胞发生凋亡的倾向。该研究强调了miR-378通过协调自噬和凋亡过程在维持正常肌肉内稳态中的重要作用，并为治疗肌病提供了一个潜在的治疗靶点。

细胞死亡的代谢调节是复杂的。越来越多的证据表明，在代谢波动的影响下，存在多种代谢检查点，决定细胞命运。然而，微小RNA(miRNAs)是否能够对代谢压力作出反应，重新设定细胞死亡的阈值，并试图重建稳态，这在很大程度上还是个未知数。结果表明，miR-378/378*KO小鼠不能维持正常的肌肉重量，运行能力差，伴随着自噬功能受损、线粒体异常积累和骨骼肌细胞过度凋亡，而miR-378过度表达则能增强小鼠骨骼肌的自噬能力，抑制细胞凋亡。该研究的体外数据显示，代谢应激反应miR-378促进自噬，并抑制细胞自主凋亡。机制上，miR-378通过哺乳动物的雷帕霉素（mTOR）/ unc-51类自噬激活激酶1(ULK1)通路促进自噬的启动，并通过靶向磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1），导致Forkhead box class O (FoxO)介导的转录增强，从而维持自噬。同时，miR-378通过靶向启动子caspase-Caspase 9直接抑制细胞内凋亡的发生。因此，研究人员认为miR-378是代谢检查点的重要组成部分，它将代谢信息整合到适应性反应中，通过增强自噬过程和阻断凋亡起始来减少肌细胞凋亡的倾向。最后，研究人员的数据表明炎症诱导的miR-378下调可能与肌肉营养不良的发病机制有关。